Клеточная коммуникация, эпигенетика, Альцгеймер, стволовые клетки, ВИЧ
и продолжительность жизни — вот что интересует биологов сегодня
04.05.2013, 14:27 | Надежда Маркина
С помощью экспертов «Газета.Ru» разбирается с направлениями
биологических исследований, которые попали в десятку «переднего края»
исследований (front research), выбранных медиакомпанией Thomas Reuters
в 2013 году.
1. Бета-2-адренорецепторы, сопряженные с G-белками человека / Human beta(2) adrenergic G-protein-coupled receptors (GPCRs)
В 2012 году американские ученые Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка стали
лауреатами Нобелевской премии по химии за исследования рецепторов,
сопряженных с G-белками (GPCR). Это большое семейство трансмембранных
рецепторов, белковая спираль которых изгибается наподобие змеи и
семикратно пересекает клеточную мембрану. Отсюда другие их названия —
семиспиральные рецепторы или серпентины. Эти рецепторы вездесущи — они
связываются с большим количеством самых разнообразных молекул. GPCR
передают сигналы из межклеточного пространства внутрь клетки.
Активация GPCR через связанные с ними G-белки (сигнальные
белки-посредники) запускает в клетке каскады важнейших биохимических
реакций.
Это важнейшие участники межклеточных коммуникаций, они обеспечивают
работу органов чувств — зрения, обоняния, вкуса — и ответ на гормоны и
нейромедиаторы, а также служат мишенью для действия лекарственных
веществ и поэтому чрезвычайно интересуют фармакологов.
Лефковиц начал изучать эти белки в 1970 году, а в 1984-м Кобилка пришел
в его лабораторию в Университете Дьюка в Дареме и вскоре клонировал ген
бета-2-адренорецептора. Ему же позднее удалось подробно изучить
структуру бета-2-адренорецептора путем рентгеновской кристаллографии и
описать его работу. Потом выяснилось, что по такой же модели работают и
другие GPCR, которых сейчас известно уже около 1000.
«GPCRs являются очень популярной мишенью для фармакологов, и
до 40% всех существующих лекарственных средств на сегодня в той или иной степени действуют через эти рецепторы»,
— рассказал «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов, ведущий исследователь
(senior researcher) в департаменте нейронаук и технологий мозга
Итальянского института технологий (Генуя) и adjunct associate professor
в Университете Дьюка (США).
2. Метилирование ДНК и «упущенная наследственность» / DNA methylation analysis and missing heritability
Метилирование — это химическая модификация молекулы ДНК, не связанная с
изменением последовательности нуклеотидов. Метильные группы СH3
«навешиваются» на молекулу ДНК, присоединяясь к цитозину (одному из
четырех нуклеотидов). Как и другие процессы, не затрагивающие
содержание наследственной информации, метилирование ДНК относят к
эпигенетическим процессам (то есть происходящим вокруг генома). Однако
эти процессы играют большую роль в экспрессии генов:
метилирование — важнейший механизм генной регуляции, оно может
заблокировать работу гена, если это не нужно в данное время в данной
клетке.
Эпигенетические изменения сохраняются при нескольких клеточных
делениях, а при формировании половых клеток (мейозе) могут передаваться
следующим поколениям. При этом наследуются не изменения в строении
генов, а изменения в экспрессии генов. Таким образом,
эпигенетика обеспечивает возможность негеномного наследования, что служит предметом активного изучения.
Например, было показано, что диабет II типа, развивающийся у мужчин
из-за неправильного питания и ожирения, может сказываться на их половых
клетках и в итоге повышает риск развития диабета у их потомства. И это
не «наследование приобретенных признаков» по Ламарку, а эпигенетика.
Та же эпигенетика объясняет и другое явление. Оказывается, условия
жизни в детстве запоминаются на уровне ДНК, так как изменяется профиль
метилирования и, следовательно, уровень экспрессии разных генов.
Особенно большие различия наблюдались при сравнении людей с «очень
трудным» и «очень благополучным» детством.
Как объяснила «Газете.Ru» доктор биологических наук, ведущий научный
сотрудник лаборатории физиологии и генетики поведения биологического
факультета МГУ Инга Полетаева, только эпигенетикой можно объяснить
результаты разных экспериментов, когда какие-то признаки вдруг
возникают во втором поколении мышей и крыс, если воздействию
подвергались их бабушки и дедушки. Например, внуки крыс, которых
«подсаживали» на морфин, демонстрируют повышенное пристрастие к нему,
внуки других крыс, которых подвергали стрессу, оказываются особенно
чувствительными к последнему и т. д.
«Концепция missing heritability, которую можно перевести как «упущенная
наследственность», довольно нова, — сказал «Газете.Ru» Рауль
Гайнетдинов. — Дело в том, что в последние годы появилась возможность
проводить полногеномный ассоциативный анализ (genome-wide association
studies, GWAS) у большого количества пациентов с целью идентификации
связи между определенными мутациями или полиморфизмами в генах с
конкретным заболеваниями. Очень часто эти исследования приводят к
идентификации нескольких генетических вариантов, которые, однако, могут
ассоциироваться с заболеванием только у небольшой части пациентов. Так
вот, предполагается, что есть какие-то генетические механизмы missing
heritability, ответственные за проявления заболевания у большинства
пациентов. В этом отношении очень привлекательны эпигенетические
процессы. Одним из таких наиболее интересных механизмов является
метилирование ДНК, и большое количество работ в последнее время
посвящено анализу метилирования ДНК у пациентов с разнообразными
заболеваниями».
3. Токсичные
олигомеры бета-амилоидного белка в болезни Альцгеймера / Toxicity of
amyloid beta (Aβ) oligomers in Alzheimer's Disease
Безусловно, в связи со старением населения борьба с болезнью
Альцгеймера все более актуальна. Изначально причиной этой разновидности
старческой деменции считалось накопление в мозге бета-амилоидного
белка, который в виде больших агрегатов образует нерастворимые бляшки в
нейронах, от чего последние погибают. Но исследования последних лет
выявляют более сложные механизмы патологии. Ученые пытаются объяснить
тот факт, что болезнь начинает развиваться еще до появления бляшек в
нейронах.
В последние годы открыли токсический эффект небольших олигомеров бета-амилоида.
Было показано, что они активируют фермент AMPK
(аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу), что приводит к
повреждению синапсов, потере дендритных шипиков. Эти же олигомеры могут
приводить и к фосфорилированию другого участника патологического
процесса — тау-белка, который начинает образовывать клубки, разрушающие
контакты между нейронами.
4. Дифференцировка и
функционирование фолликулярных CD4 T-клеток-хелперов / Differentiation
and function of follicular helper CD4 T cells (TFH)
Эти клетки — важнейшее звено иммунной системы. Главная задача
Т-лимфоцитов типа CD4, или Т-хелперов, — усиление адаптивного иммунного
ответа. Они активируют другие иммунные клетки (Т-киллеры, В-лимфоциты,
моноциты и др.) посредством того, что предоставляют (презентируют) им
антигены — чужеродные белки. Для этой цели на поверхности Т-хелперов
присутствует молекула CD4. Кроме того CD4 Т-клетки выделяют специальные
белковые молекулы — цитокины, например интерферон-гамма.
Фолликулярные CD4 Т-хелперы направлены исключительно на помощь
B-лимфоцитам, обеспечивая адаптивный иммунный ответ и создавая
иммунологическую память. Это способность иммунной системы отвечать
быстро и эффективно на антиген, с которым у организма был
предварительный контакт.
Их дифференцировка и функционирование обеспечивается экспрессией основного регулятора — фактора транскрипции Bcl6.
5. Комплекс убиквитина и
активация нуклеарного фактора κB (NF-κB) / Linear ubiquitin chain
assembly complex and activation of nuclear factor-κB (NF-κB)
Страшное слово «убиквитин» обозначает низкомолекулярный белок, который
служит «черной меткой» для других белков: будучи помечены
присоединением этой молекулы, они неминуемо отправляются на утилизацию.
В 2004 году за открытие убиквитин-опосредованного расщепления белков
нобелевскими лауреатами по химии стали два израильских ученых — Аарон
Чихановер и Авраам Гершко, а также американец Ирвин Роуз.
Надо сказать, что убиквитиновая метка не всегда «черная»: такую роль выполняет только одна из форм убиквитина.
Но может быть и наоборот: тот же убиквитин регулирует активность
сигнальных путей в клетке и, следовательно, участвует в жизненно важных
процессах.
Ученые обнаружили, что иногда смертельная «черная метка» продлевает
организму жизнь: утилизация даже чуть-чуть измененных белков идет ему
на пользу. Оказалось также, что содержание убиквитина повышается при
голодании.
Ядерный фактор NF-κB — это фактор транскрипции, контролирующий
экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла.
Нарушение его регуляции приводит к разным патологиям, в том числе
воспалению и раковому перерождению клетки.
6. Стволовые клетки кишечника, экспрессирующие Lgr5-рецептор / Lgr5 receptor-expressing intestinal stem cells
Стволовые клетки были обнаружены во внутренней стенке кишечника не так
давно. «Lgr5-рецептор (Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled
receptor 5) относится к семейству GPCRs и очень интересен тем, что
почти исключительно экспрессируется в стволовых клетках, в частности
обнаруженных в кишечнике, — объясняет «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов. —
Таким образом, Lgr5-рецептор практически является маркером стволовых клеток и служит для идентификации этих клеток.
Функция Lgr5-рецептора сегодня не совсем ясна, но предполагается, что
активация этого рецептора может обладать противораковой активностью».
Онкологи получили данные, что этот маркер можно использовать и в
поисках потенциально злокачественных клеток, из которых может развиться
раковая опухоль кишечника. Таким образом подтверждается теория, что
большая часть злокачественных опухолей формируется именно из стволовых
клеток.
7. ТЕТ-мутации,
редукция 5-гидроксиметилцитозина и злокачественные опухоли / TET
mutations, reduction of 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), and malignancy
Многие гематологические онкологии, например лейкемии, характеризуются
мутациями в гене ТЕТ, которые снижают активность фермента
5-гидроксиметилцитозина. Специалисты рассматривают этот ген как мишень
для противораковой терапии.
8. Белки Vpu и Vpx вируса ВИЧ-1 и
повреждающие их факторы SAMHD1 и BST-2/тетерин / HIV-1 Vpu and Vpx
proteins and restriction factors SAMHD1 and BST -2/Tetherin
Vpu и Vpx — это белки оболочки вируса ВИЧ, они обеспечивают его
способность инфицировать клетки и производить новые копии вируса.
Причем белок Vpu выполняет эту функцию у вируса ВИЧ-1, а белок Vpx — у
вируса ВИЧ-2. Тетерин вырабатывается клетками стромы костного мозга под
действием интерферона; это ограничитель, который не дает новым копиям
вируса покидать инфицированные клетки. Вирус создал защитный механизм
против тетерина — это белок Vpu (Vpx). Очевидно, исследования в этой
области направлены на поиск эффективной противовирусной терапии.
9. Ингибирование сигнального пути
TOR увеличивает продолжительность жизни / Inhibition of TO R (Target Of
Rapamycin) signaling, increased lifespan, and diseases of aging
«Бeлок mammalian target of rapamycin (mTOR) является ключевой киназой,
вовлеченной в различные механизмы внутриклеточной передачи, и отвечает
за многие процессы клеточного цикла, белковый синтез и механизмы
транскрипции, — объясняет «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов. — mTOR
интегрирует сигнальные процессы, вызываемые инсулином, факторами роста,
различными аминокислотами и является сенсором питательных веществ,
кислорода и уровня энергии в клетке в целом. Предполагается, что эти
механизмы нарушены при старости, диабете, ожирении, болезни
Альцгеймера, депрессии и некоторых формах рака.
В частности, считается, что ингибиторы mTOR могут увеличивать
продолжительность жизни, и ряд фармацевтических компаний разрабатывает
новые ингибиторы mTOR для лечения болезни Альцгеймера и других
возрастных заболеваний».
«Киназа TOR играет существенную роль в регуляции роста и деления клеток
в ответ на наличие в пище достаточного количества аминокислот, — сказал
«Газете.Ru» Алексей Москалев (Институт биологии Коми НЦ УрО РАН,
лаборатория старения и продолжительности жизни МИФИ). — Исследования на
модельных животных показали, что подавление активности данного гена
способно приводить к замедлению старения.
В наших экспериментах мы одними из первых показали, что ингибитор TOR-киназы рапамицин продлевает жизнь дрозофилам.
Американские исследования под руководством Ричарда Миллера выявили, что
ингибирование TOR под действием фармакологического препарата рапамицина
выраженно увеличивало максимальную и среднюю продолжительность жизни у
мышей. Таким образом, TOR является перспективной фармакологической
мишенью для борьбы с различными возрастзависимыми патологиями».
10. Митохондриальные сиртуины и регуляция метаболизма / Mitochondrial sirtuins and regulation of metabolism
«Семейство белков сиртуинов играет роль в стресс-ответе клеток всех
многоклеточных животных, — комментирует «Газете.Ru» Алексей Москалев. —
Сиртуины индуцируются при действии оксидативного стресса, радиации,
повреждении ДНК. Некоторое время назад было предпринято большое
количество исследований влияния на продолжительность жизни
потенциального активатора сиртуина — ресвератрола.
Однако оказалось, что данное соединение не меняет максимальную
продолжительность жизни (не замедляет старение) ни нематодам, ни
дрозофилам, ни мышам.
Поэтому перспективность сиртуинов в качестве фармакологических мишеней
для противодействия нашему старению является дискуссионной».
Из 8 тысяч передних краев исследований, обнаруженных в базе данных
Essential Science Indicators (ESI), являющейся агрегирующей надстройкой
над библиометрической системой Web of Science, создателем которой
является Thomson Reuters, было отобрано 100 наиболее востребованных и
активно развивающихся направлений естественных и общественных наук.
Выборка происходила следующим образом: специалистами компании на
основании данных ESI были выделены те передние края исследований,
основные работы которых чаще всего цитировались в 2007–2012 годах.
Затем эти направления были ранжированы в пользу тех, кто обладал
новейшими основными работами. Таким образом были определены самые
перспективные передние края исследований в 10 областях наук, каждая из
которых содержит десяток основных тем.
Результаты для России оказались неутешительными:
в сельскохозяйственных науках, клинической медицине, биологии, а также
в экономике, психологии и других общественных науках по
основополагающим работам и их цитированию впереди находятся США, в
геонауках — Япония, в физике — Китай.
Наша страна мало того, что нигде не является лидером, она вообще не
входит в лидирующие группы передних краев исследований ни в одной
научной дисциплине.
Ранее эксперты Thomson Reuters уже констатировали, что «из лидера Россия превратилась в догоняющего.
+ http://www.gazeta.ru/science/2011/11/17_a_3837722.shtml
